从 RUO 到 GMP——生物技术公司的考虑因素

从 RUO 过渡到 GMP 对上下游的影响

关于材料和工艺质量水平是仅供研究使用（RUO）还是符合药品生产质量管理规范（GMP），中小型生物技术公司常常不得不做出艰难的决策。开发治疗性或诊断性产品时，需要应对从采购原材料和起始材料到实施质量管理体系等诸多挑战和陷阱。

在 Thermo Fisher Scientific，我们的目标是在整个治疗和诊断开发工作流程中成为生物技术公司的可靠合作伙伴，帮助您规划在过程开发中使用 RUO 和 GMP 材料和产品的策略，并了解您的选择可能对下游产生的影响。在此，我们建议考虑一些因素，以帮助您做出改善下游结果的决策。

GMP 指南是什么？

GMP 指南规定了公司在产品开发和生产中应遵循的最佳做法。GMP 指南可能是自愿的，也可能是政府法规所要求的。从食品和饮料生产到化妆品、医疗器械和药品，不同行业也有许多 GMP 指南。除了制药和医疗器械行业遵循的 GMP 指南之外，健康行业和其他行业也有命名类似的指南，例如 GCP（药物临床试验质量管理规范）、GDP（药品流通质量管理规范）和 GAP（药材生产质量管理规范）。这些规范的实施是为了设定一定的最低质量标准，并为最终用户提供安全产品。

每个国家和地区均有自己的一套 GMP 指南。例如，在美国运营的公司必须遵循与在欧洲运营的公司不同的指南。为了推动不同指南之间的协调，成立了国际协调理事会（ICH）和国际标准化组织（ISO）等全球性组织。在实践中，除了特定的区域性 GMP 指南外，公司还必须遵循 ICH 的通用指南。

在一些国家，经过彻底检查后，由官方机构颁发 GMP 证书。在美国，不颁发证书——公司对合规性负有全部责任。当法律要求时，政府通过审查新产品的提交文件和检查设施来确保合规性。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）通过定期检查来执行美国 GMP 指南（也称为 cGMP，现行药品生产质量管理规范）。例行检查的通知时间很短，提前一周左右。在欧盟，欧洲药品管理局（EMA）负责确保符合 GMP 标准。

GMP 的重要性

GMP 的主要目的是保证产品在预期用途中的安全性和有效性。如果无适当的质量控制和监控，人为错误、设备故障、混淆和其他生产故障偶尔会导致产品纯度错误或申报错误。常用于劣质产品的监管术语是“掺假产品”。该术语表示产品的生产不符合 GMP 指南。在某些情况下，后果不大。然而，这些错误有时会导致严重损害，甚至造成重大生命损失。例如，在 1937 年的一次事件中，含不纯磺胺的止咳药导致美国 100 多人死亡。另一个例子是早期的脊髓灰质炎疫苗，该疫苗由于加工不充分，使许多儿童患上了脊髓灰质炎。

国际 GMP 指南初稿于 1967 年提交给世界卫生组织（WHO），并于 1971 年进行一些修订后在国际药典中发布。此后，越来越多的国家将这些指南纳入国家法律，从而形成了国际公认的药品和医疗设备生产质量标准。

然而，国际 GMP 指南并未完全阻止危险产品的销售。2009 年，一种含有毒二甘醇的出牙药物在尼日利亚上市销售，导致至少 84 名婴儿死亡。1999 年，一种标签错误的输液导致德国两人死亡。

最先进的质量管理体系

GMP 的首要主题是稳健的质量管理（QM），组织管理行为是合规性的驱动力。这包括生产商为确保产品质量始终保持高水平而采用的所有系统。管理决定了企业的经营方式。与 GMP 类似，国际标准化组织（ISO）也制定了一系列质量管理规范（例如 ISO 9000 和 9001），公司可自愿进行认证。由于 GMP 和 ISO 指南所依据的原则是相同的，所以它们之间有相当大的重叠。

QM 体系包括以下各种要素：

文件要求，包括信息存储
标准操作程序（SOP）
设备和材料鉴定程序
工作人员考核和培训
工艺和测试方法验证
审计

QM 体系通常采用计划-执行-检查-改进（PDCA）循环（也称为“戴明循环”）。一个流程依次分为这四个阶段：

计划：在这一阶段，公司为某项行动设定目标，并确保采取和记录所有必要的准备和预防措施。
执行：这一阶段是计划实施阶段。对于新产品，这可能包括小规模测试，以最大限度地减少潜在损害。
检查：分析来自实施或测试阶段的数据。如果存在任何意外结果，必须做出改变。
改进：在这一阶段，体系将被完善，以达到预期的工作效果，并更新全部文件。然而，PDCA 循环并未就此结束（这就是称为“循环”的原因），并且通过重复循环中的所有步骤来实现持续改进。

有许多质量技术专注于 PDCA 循环的一个或多个环节。这些技术包括持续改善（Kaizen）活动、工作现场（GEMBA）审查、“5个为什么（5 Why）”分析法、防错实践以及实施计算机控制的错误检测系统。

GMP——材料进出口

管理进出口的政府机构有很多。如果产品与人类健康相关，FDA 的规定可能适用。例如，美国 FDA 会检查向美国市场交付产品的中国公司。如果达不到 cGMP 标准，该公司的产品将被禁止进口，只有在通过重新评估后才能解除禁令。如果一家公司从事生物制品开发方面的研究，获得 GMP 认证也将增加与其他公司合作的机会，这些公司往往会寻找符合 GMP 标准的合作伙伴。

符合 RUO 标准的生物制品和起始材料与符合 GMP 标准的生物制品和起始材料的比较

除了广义上的 GMP 指南，还有更具体的规则。在本节中，我们将深入探讨生物源性产品的指南。WHO 制定了一份生物制品清单，这些生物制品应适用不同的 GMP 质量标准。这些生物制品根据来源不同分为：

非转基因动物或植物源性产品（例如肝素或胰岛素）
转基因动物、植物或细菌源性产品（例如重组蛋白）
由细菌细胞系或病毒制成的产品（例如疫苗、酶）
人源性产品（例如干细胞系）

用于生产重组蛋白的 GMP 合规性细胞系生产是典型的 GMP 合规性生物制品生产过程，这些细胞系必须满足不同生产阶段的质量标准。

见 WHO 指南

原材料、来源或起始材料以及辅料

对于开发药物或诊断性产品的生物技术公司来说，理解一些关键术语很重要。ICH 通用技术文件（CTD）指南中的质量部分和 FDA 行业 M4Q 指导原则对原材料、来源或起始材料和辅料进行了区分。

原材料是治疗性产品生产过程中使用的组分或试剂。来源或起始材料旨在成为最终治疗性产品中活性生物物质的一部分，而辅料旨在成为非活性物质，包括治疗性产品最终制剂中使用的所有物质，活性物质和贴有标签的容器密封盖除外。

适用于来源或起始材料的指南可能简单，但其应用常复杂。原材料需要在安全性和性能方面进行鉴定和评估风险。

例如，对于供体细胞或病毒载体等来源或起始材料，指南可帮助公司专注于了解纯度概况或早期表征生物活性。很多病毒载体均有自己的起始材料。

对于质粒 DNA，完全了解其特性很重要。对于细胞库，充分了解细胞系的历史是关键，病毒安全性信息也至关重要。

动物源性材料

与来源相关的一个关键问题是，是否可以接受使用可能含人或动物源性成分的原材料。这些成分可能存在于产品层面或生产层面。公司应尽可能避免使用动物源性成分。如果无法避免，则必须采用基于风险的方法来选择原材料。对原产国、材料来源、病毒检测和灭活、材料等级、上下游应用、可能的替代品和供应商可追溯性给予一定考虑是有好处的。

在评估与使用动物源性材料相关的风险时，对生产过程的多个层面进行调查常常是非常重要的。大多数向细胞和基因治疗行业提供此类材料的供应商都有动物政策声明。通过使用经认证的无动物源性产品，就不再需要证明其生物衍生组分的病毒安全性。

如何鉴定原材料并评估其风险

在产品开发早期考虑原材料风险。
制定材料鉴定计划。
使用结构化风险评估策略来评估在生产过程中使用原材料的总体安全性。
在评估与原材料相关的风险时，考虑与特性、纯度和生物安全性相关的总体质量，包括接触外来物质的情况。
制定风险缓解策略。
评估业务和供应链风险。

采购任何材料时，务必了解材料来源、考虑营销信息以外的信息并正确提问——营销术语的含义可能与您所想的不同。例如，“GMP”级不是一种“等级”，而是一种质量体系（等级是一套充分表征材料的测试方法和验收标准）。对于原材料，一般不存在 GMP 法律要求。原材料不受政府机构监管，而由使用原材料的公司控制。

不同供应商会使用各种词汇来宣称其产品质量（例如，医药、临床器械或临床级、药典级、EDQM 适用性证书、cGMP/GMP 级、仅供研究使用、仅供实验室使用等）。原材料的关键表征测试包括特性、纯度和杂质、含量、生物活性以及其他类似参数。可追溯性和文件在原材料风险评估中也发挥重要作用，证明方式为分析证书、原产地证书、合规证书、安全数据表和法规支持文件。主文件可用于支持原材料主文件流程的国家，如美国、加拿大和日本。最后，强大的供应链对确保连续性很重要。

小分子化学物质可用物理化学方法进行充分表征。在很多情况下，可定义一个共同的药物质量等级。不过，“化学成分确定的”一词也有一些要注意的地方。例如，“化学成分确定的”包括了高度纯化和均质的重组蛋白，尽管生物源性材料在本质上是异质的。重组蛋白仍会带来不确定的风险，这取决于其表达系统和生产中使用的其他材料。不应认为重组蛋白本质上更安全。

为了避免在处理原材料和起始材料时的常见监管障碍和陷阱，在将原材料用于临床生产之前，尽职调查至关重要。要做到这一点，可查看产品附带的全部供应商文件，将其与监管指南相比较，检查是否存在任何差距或是否需要供应商提供进一步的证据。

如果可能，最好选择已成功验证并在和你类似的生产过程中实施过的解决方案。

生产符合 GMP 标准的细胞

生产符合 GMP 标准的细胞时，以下方面很重要：

应根据 WHO 的药品 GMP 指南，明确定义和控制活性物质、起始材料（如冷冻保护剂和饲养细胞）、缓冲液和培养基（试剂、生长培养基、血清、酶、细胞因子、生长因子、氨基酸等），以及成品的其他组分的来源、原产地和适用性信息。这再次彰显了优质起始材料对确保产品 GMP 状态的重要性。
生产商应在成品到期日期后至少一年内保留关于来源生物材料的来源和质量的信息。还应遵循有关生物制品的当地法规。应基于风险评估方法及记录的标准，对所有起始材料供应商进行初始考核。还应定期评估其状态。
应评估起始材料在沿供应链流通过程中的污染风险，特别强调可能存在的外来物质，如导致传染性海绵状脑病（TSEs）的外来物质。
某些生物产品（如疫苗）的生产始于微生物培养、细胞培养或胚胎和动物繁殖。然而，重复传代培养和多代细胞会导致不必要的遗传特性漂变。
为了防止遗传漂变，实验室应使用一个由原始和工作种子批和/或细胞库组成的系统。种子批或细胞库与成品之间的代数（以传代或倍增数表示）应与上市许可档案一致。

除了这些要求之外，符合 GMP 标准的细胞材料生产商还必须遵守更多规则。取得 GMP 资格需要时间和专业知识——这绝非易事。要了解符合 GMP 标准的生物制品的步骤和要求，请查阅 WHO 官方文档。

下游考虑因素：RUO 与 GMP 比较

一些材料和化学品贴有“仅供研究使用”（RUO）的标签。这意味着生产商打算将产品仅用于研究，而不用于生产或产品测试。RUO 材料可能没有严格按照 GMP 标准生产。RUO 还表示，未经验证，这些材料不得用于生产任何供人使用的产品。RUO 产品可用于医疗应用，但这需要付出更多努力，以确保 RUO 材料适合并有效用于预期用途。RUO 材料验证和鉴定会产生大量的额外成本，因此建议从一开始就使用符合 GMP 标准的材料，以确保最终产品符合 GMP 标准。

显然，使用 RUO 材料要容易得多，也更具成本效益。对于某些应用，除非绝对需要，仅使用符合 GMP 标准的起始材料将导致成本过高。这就是为什么这两种材料在产品开发和生产中都能占据一席之地。

在发现阶段，何时应从 RUO 跨越到 GMP？

GMP 指南通常制定得比较笼统，因此真正的价值在于知道如何解读这些指南。这些指南如何与您的具体工作和您需要尽早做出的决策相关联，以确保更易进行临床试验和生产？

显然，在研究阶段内使用 RUO 产品可为您节省资金。然而，对于专门开发治疗性或诊断性产品的生物技术公司而言，确定靶标后尽快从 RUO 转向 GMP 通常比较合理。

究竟应该在什么时候进行这种转换？在其他因素中，取决于您的风险敏感性和成本敏感性。例如，如果将一项检测方法转移给外部合作伙伴，他们需要决定是否需要从头开始再开发一次，或者是否可进行技术转移。在这种情况下，还取决于所开发的从 RUO 到经验证系统的检测类型。有些容易，有些困难。因此，选择能够同时提供广泛的 RUO 和 GMP 产品的供应商可提高灵活性。

通过在早期选择能够满足开发后期最严格的监管要求的试剂、工艺组分、培养基等，在接近临床和商业阶段时，可以避免进行更改、证明更改的合理性以及经历更改控制过程。

对于正从 RUO 过渡到 GMP 级工艺流程的生物技术公司而言，联系专家帮助完成过渡是有益的。逐步实施工艺流程，确保您获得官方 GMP 证书，并保持产品质量，因为在短时间内可能会有突击检查。提前考虑要沟通的内容，这样您选择的合作伙伴才能为您提供最有针对性的建议。请注意，要考虑不同法规。细节决定成败。

向供应商和监管机构的专家寻求帮助时，可问自己一些有用的问题：

独特的新原材料和技术有哪些挑战？
监管考虑因素有哪些？
应知道的 EMA 和 FDA 监管要求之间的主要区别是什么？
公司或者工艺流程何时应“做好 GMP 准备”？
是否需要尽早考虑采用全球原材料途径？

示例：细胞治疗系统（CTS）产品

生产最先进的细胞和基因治疗产品的生物技术公司正在通过提供更好的治疗方法来改变生活。因此，确保这些药品的安全性和可用性至关重要。

当您从基础细胞治疗研究转向临床时，按 GMP 标准制造的优质细胞治疗产品的辅助材料和适当的文件必不可少。Thermo Fisher Scientific 提供 RUO 和 GMP 产品，以支持细胞和基因治疗产品的研究、开发和生产，因此您可放心地将治疗产品转向临床。我们的 CTS 产品带有特定的使用声明、监管文件和支持，以便进行监管备案。

在 Thermo Fisher Scientific，GMP 是什么意思？

供应公司经常将 GMP 作为宽泛的术语，描述其为帮助客户生产履行其监管义务的产品而实施的生产控制。而不是说明其材料符合政府法规，或说明其生产设施已经过监管机构的审核。

当我们声称产品符合 GMP 标准时，我们想表达的意思是——产品是在经 ISO 9001 或 ISO 13485 标准认证的质量管理体系下生产的，并确保符合以下 GMP 指南：

有记录的流程和更改控制
人员培训计划
材料管理
供应商鉴定/监控
设备、流程和测试方法经过验证
设施维护、安全计划和害虫控制
由 QA 批量放行
产品保质期确定

我们的 GMP 产品帮助您按照预期生产出功能一致的产品。我们在生产、测试、文件和使用确认方面都遵循质量标准。我们的 CTS 产品，面向进一步生产，其生产场所在 FDA 注册、获得 ISO 13485 认证且经过监管机构审核。我们可根据要求提供可追溯性文件和原产地证书。为了帮助确保产品安全，我们对培养基和试剂进行无菌测试和内毒素及支原体检测。我们的 CTS 产品已用于 200 多项临床试验。

结论

开发治疗性或诊断性产品的公司必须应对无数的监管挑战，并就何时从 RUO 产品转向 GMP 产品做出战略性决策。评估从 RUO 到 GMP 的过渡对上下游决策的影响并非易事。

Thermo Fisher Scientific 与客户一起全程应对复杂的问题。关于原材料的鉴定策略，我们关注的重点是材料来源、生产质量、表征测试和可追溯性文件。

我们的使命是帮助您在发现阶段做出决策，从而简化下游步骤。我们的全球监管事务团队持续关注新法规的动向，并评估这些法规对我们产品和服务的影响。

Thermo Fisher Scientific 在此为您提供支持，满足您从发现到商业化的独特需求。
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